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        美國安娜堡市密歇根大學（University of Michigan）的免疫學家/化學生物學家Gary Glick博士有一雙兒女。在大約12年前，他發(fā)現(xiàn)兒子Jeremy成長遲緩，面色蒼白，呈現(xiàn)出不少病態(tài)，并抱怨胃和其他地方疼痛。醫(yī)生們花了大約3年才查出來Jeremy患有克羅恩?。–rohn's disease），這是一種由失調(diào)的免疫細胞引起的消化道炎癥。

         這個疾病給Jeremy的生活帶來諸多不便，他要注射阿達木單抗（adalimumab，商品名Humira）來控制癥狀，并且在余生中都不能停藥，一直要使用免疫抑制劑。

          幸運的是，Glick博士自己就在開發(fā)這類藥物，將來有可能對Jeremy的病情帶來改善。Glick博士和其他越來越多的研究者都認為，類似克羅恩病這類由免疫細胞驅(qū)動的疾病，有望從新陳代謝的角度攻破。迄今，他已經(jīng)花費了將近20年的時間，尋找能針對免疫細胞代謝適應癥的藥物。

▲Gary Glick博士（左）正在開發(fā)一種藥物，有望治療兒子Jeremy（右）的疾?。▓D片來源：JOE MCNALLY/Science）

        在20世紀20年代，德國醫(yī)生/化學家Otto Warburg博士首先認識到，免疫細胞具有獨特的自我供能方式。細胞需要產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP）分子來作為生化活動的能量。它們可以通過糖酵解（glycolysis）來代謝葡萄糖，1個葡萄糖產(chǎn)生2個ATP分子?；蛘?，細胞可以通過更復雜、更高效的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）過程來產(chǎn)能，1個葡萄糖產(chǎn)生約34個ATP分子，但這過程也需要其他生化反應來分解脂肪酸和谷氨酰胺等氨基酸。正常的身體細胞通常是依賴氧化磷酸化來滿足其大部分能量需求，但是Warburg博士發(fā)現(xiàn)，癌細胞的一大特征是依靠糖酵解產(chǎn)能，這被稱為“Warburg效應”。除了癌細胞之外，Warburg博士還注意到有一些健康的細胞也依賴于糖酵解途徑產(chǎn)能，它們就是免疫細胞。

▲Otto Warburg博士（圖片來源：See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons）

        現(xiàn)在的進一步研究顯示，當免疫細胞不與病原體作斗爭時，會將代謝設(shè)在低水平，此時細胞主要通過氧化磷酸化過程產(chǎn)生ATP；但一旦有威脅出現(xiàn)，比如有流感病毒在肺部復制時，免疫系統(tǒng)就會激活細胞對抗入侵者，這些活化的免疫細胞會經(jīng)歷巨大的代謝變化?；罨毎粌H需要更多的能量，每天還可增殖幾次，迅速產(chǎn)生數(shù)以百萬計的后代。為了維持這種級別的變化，細胞還需要大量的原材料，比如DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的前體。

         激活的免疫細胞如何滿足對能量和材料的巨大需求，取決于它是什么類型的細胞。起指揮作用的輔助T細胞符合“Warburg效應”，大量吸取葡萄糖并加速糖酵解，同時也提高氧化磷酸化的速度，并且消耗更多的谷氨酰胺；旨在殺死腫瘤細胞和感染病毒細胞的細胞毒性T細胞也采用類似的策略。與這兩者不同的是，起免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T細胞繼續(xù)從氧化磷酸化過程中獲得大部分能量，即使在活化后，它們也會優(yōu)先利用脂肪酸而非氨基酸和葡萄糖；記憶T細胞通常采用氧化磷酸化途徑并消耗脂肪酸；效應T細胞則是重度葡萄糖使用者，利用糖酵解途徑產(chǎn)能。這種差異也反映在它們的線粒體中，線粒體是為細胞產(chǎn)能的細胞器，也是氧化磷酸化反應的場所。記憶T細胞的線粒體完整，而效應T細胞的線粒體卻不是如此。研究人員認為，破壞線粒體可能會使氧化磷酸化的代謝途徑效率降低，并促進糖酵解。

▲不同類型的免疫細胞對能量的需求（圖片來源：N. DESAI/Science）

         這種依據(jù)情況而定的代謝適應性，能讓免疫細胞更好地發(fā)揮保護作用，但有時候也會導致細胞功能障礙。例如在類風濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）中，活化的T細胞會侵入關(guān)節(jié)并滯留其中，導致慢性組織炎癥。這種行為反映了細胞新陳代謝的改變：與其他活化T細胞一樣，涉及RA的T細胞也依賴于糖酵解產(chǎn)能。但它們調(diào)整了這一途徑，減少了ATP生產(chǎn)，增加了支持其快速分裂所需的分子前體。結(jié)果導致T細胞缺乏控制其行為的關(guān)鍵信號分子活性氧物質(zhì)（ROS）而失控，它們加速增殖，并專注生產(chǎn)促進炎癥的種類。這些細胞也更擅長于通過狹窄的空間滑入關(guān)節(jié)。

        既然炎癥類疾病與免疫細胞的代謝失調(diào)有關(guān)，那么對其進行代謝調(diào)節(jié)能否治病呢？一些科學家認為談?wù)撝委熒胁怀墒?，然而，近日發(fā)表在《科學》上的一項研究提供了更多的支持，即抑制免疫代謝可以治療人類疾病。

       該研究采用了富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate），它已經(jīng)獲得美國FDA的批準用于治療多發(fā)性硬化癥。雖然研究人員知道這種藥物可以抑制免疫細胞，但他們不知道機理如何。由約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）的研究者領(lǐng)導的一個研究組現(xiàn)在報告說，該化合物抑制了糖酵解所必需的一種酶，增強了可以用藥物靶向該途徑的想法。也有研究者擔心，干預免疫細胞代謝會削弱人體的整個防御系統(tǒng)或傷害其他重要細胞，糖酵解抑制劑會不會有嚴重副作用？但美國范德堡大學醫(yī)學中心（Vanderbilt University Medical Center）的免疫學家Jeff Rathmell博士表示說，只有一小部分免疫細胞提高了對這些途徑的使用，因此會受到代謝調(diào)控藥物的影響，但是組成機體的“絕大多數(shù)細胞不關(guān)心。”

         Glick博士不是在孤軍奮戰(zhàn)。為了治療免疫疾病，醫(yī)藥公司在努力開發(fā)其他候選藥物，同時研究人員也在考慮利用現(xiàn)有的代謝調(diào)控藥物，比如治療糖尿病的二甲雙胍（metformin）和2-脫氧葡萄糖（2DG）。甚至有免疫學家認為，所有的免疫疾病都有潛力成為代謝調(diào)控療法的目標。

          在2015年的一項研究中，美國佛羅里達大學（University of Florida）的免疫學家Laurence Morel博士的研究組給小鼠進行了基因改造，讓其產(chǎn)生狼瘡類病癥，然后用二甲雙胍和2DG進行治療。二甲雙胍能抑制氧化磷酸化，2DG則抑制糖酵解。這些藥物一起逆轉(zhuǎn)了小鼠中的狼瘡癥狀！狼瘡患者會生產(chǎn)攻擊自身DNA的抗體。但在治療開始后，小鼠中這些抗體的水平下降了約50％。而且，研究人員沒有發(fā)現(xiàn)這些動物顯示出更易受到感染的跡象，表示機體的免疫機能仍然工作如常。在另一項2014年的研究中，Jeff Rathmell博士的研究組將抑制糖酵解的二氯乙酸酯（dichloroacetate）添加到實驗小鼠的飲用水中，這些小鼠是模擬多發(fā)性硬化癥的模型，其免疫系統(tǒng)會攻擊神經(jīng)的髓鞘。結(jié)果顯示，該化合物可防止動物的髓鞘被破壞，減少比如肌無力這類神經(jīng)癥狀。

▲二甲雙胍化學結(jié)構(gòu)（圖片來源：By Jü (Own work) [Public domain], via Wikimedia Commons）

        約翰霍普金斯大學醫(yī)學院的免疫學家Jonathan Powell博士的研究組還發(fā)現(xiàn)，阻礙細胞代謝也可以抑制免疫系統(tǒng)對移植器官的攻擊。他們給接受了皮膚移植或心臟移植的小鼠施用二甲雙胍、2DG和另一種阻斷谷氨酰胺代謝的藥物。接受治療的小鼠的移植皮膚存活時間比對照動物長了大約四倍，后者迅速發(fā)生排斥反應。在接受三聯(lián)藥物的小鼠身上，移植心臟也工作得更長。該研究發(fā)表在2015年的《Cell Reports》上。

        除了動物實驗，有一些人體臨床試驗也用了已經(jīng)被批準的化合物，如二甲雙胍。兩年前，阿根廷的研究人員報告，一項包括30例多發(fā)性硬化患者試驗顯示，服用二甲雙胍或其他能阻礙氧化磷酸化途徑的藥物能降低新發(fā)的腦損傷。中國的一項臨床試驗正在測試二甲雙胍是否能平息紅斑狼瘡。到目前為止，這些藥物似乎是安全的。Rathmell博士說：“二甲雙胍本身對減少免疫力方面的作用很小，但可以減少慢性炎癥?！?/span>

       目前，Glick博士和同事正在尋找能夠殺死B細胞的化合物，B細胞是產(chǎn)生抗體的細胞，會協(xié)助引起狼瘡癥狀。在測試了幾種化合物之后，他們發(fā)現(xiàn)了一種能阻礙氧化磷酸化所必需的酶的化合物。他們創(chuàng)立的公司Lycera正在評估這種化合物在銀屑病或潰瘍性結(jié)腸炎患者中的效果，后者是一種與克羅恩病有關(guān)的腸道疾病。與Jeremy注射的阿達木單抗不同，這種藥物可以做成丸劑形式口服使用。Lycera計劃在今年晚些時候宣布其兩項試驗的結(jié)果。

       本月，由Glick博士創(chuàng)立的公司開始對潰瘍性結(jié)腸炎患者進行臨床試驗，測試現(xiàn)有的抗寄生蟲藥氯硝柳胺（niclosamide）的效果。Glick博士指出，通過抑制氧化磷酸化來殺死絳蟲的niclosamide具有很長的安全記錄,“它被批準用于兒童和孕婦，”他說。如果對這類患者有效，它將有可能被迅速地投入使用。

       代謝療法并不只在免疫疾病方面有潛力，癌癥研究者也試圖通過抑制細胞代謝來殺死癌癥，他們甚至測試過免疫學家使用的藥物。但許多研究者也認為，調(diào)控代謝的治療策略對于免疫疾病要比對腫瘤的療效更好，因為治療代謝疾病只需要抑制相對少量的過度活躍細胞，而不是殺死它們。有顧慮認為現(xiàn)有的抑制免疫細胞的藥物，如adalimumab，有可能危及肌體對病原體的防御系統(tǒng)。Glick博士和其他科學家則認為，這個缺點不會影響他們的治療策略。他強調(diào)，針對過度活躍免疫細胞的代謝療法是“直接靶向這些細胞，同時避免影響免疫功能的一種方式?！?這跟免疫細胞的供能方式有關(guān).

        在兒子被診斷患有克羅恩病之前幾年，Glick博士就在尋找能夠調(diào)控免疫細胞代謝的化合物，但Jeremy的病情給他提供了額外的動力?！叭绻鸍eremy每天早上起床后能吃一劑他爸爸發(fā)明的藥物，他會很高興的?！盙lick博士說。

注：題圖來源123RF

參考資料

[1] To treat some diseases, researchers are putting immune cells on a diet